Os ensaios clínicos transformarão as opções de tratamento para pacientes com sarcoma?

Avanços recentes na descoberta e desenvolvimento de medicamentos transformaram as terapias disponíveis para muitos tipos de câncer. Por exemplo, a aprovação de células T CAR - células T coletadas de um paciente com câncer e depois modificadas em laboratório para que expressem um receptor que permita o direcionamento preciso de certas células cancerígenas - são aprovadas para o tratamento de muitos tipos de linfoma, com base em taxas de resposta marcadas, incluindo taxas de remissão completa acima de 50%. Avanços notáveis ​​ocorreram no tratamento de outro câncer de “sangue”, o mieloma múltiplo, onde o FDA aprovou mais de dez novos agentes na última década. O resultado foi a transformação dos paradigmas de tratamento para pacientes com doença recém-diagnosticada e recaída.

Notavelmente, os cânceres descritos acima, mieloma e linfoma, são cânceres hematológicos, refletindo o fato de que a célula de origem é uma célula que é um componente do sangue. Conforme evidenciado pela abundância de aprovações recentes, as taxas de sucesso para o desenvolvimento de novos medicamentos para cânceres hematológicos estão entre as mais altas das muitas áreas terapêuticas da medicina, incluindo neurologia, reumatologia e cardiologia.

No entanto, os avanços no tratamento de tumores sólidos, nomeadamente tumores que surgem no fígado, tecidos conjuntivos e cérebro, permanecem em número reduzido. Em total contraste com as taxas de sucesso para cânceres hematológicos, as taxas de sucesso para o desenvolvimento de drogas em tumores sólidos permanecem as mais baixas das muitas áreas terapêuticas da medicina.

Isso é particularmente verdadeiro para o sarcoma, um câncer dos tecidos conjuntivos que responde por aproximadamente 15,000 novos casos de câncer nos Estados Unidos anualmente. Como prova da falta geral de progresso no tratamento desse tipo de câncer, é preocupante reconhecer que a droga mais eficaz para o tratamento de pacientes com sarcoma avançado, a doxorrubicina, foi aprovada em 1975! E esse fato não reflete alta tolerabilidade ou eficácia robusta. A doxorrubicina é conhecida como “Red Devil”, nomenclatura que reflete sua cor vermelha na bolsa de infusão intravenosa e sua baixa tolerabilidade, com anemia, baixa contagem de glóbulos brancos que predispõem a infecções, insuficiência cardíaca, náuseas, vômitos e diarreia entre seus esperados toxicidades. Com todo esse risco, você pode esperar um aumento considerável em termos de eficácia, mas a taxa de resposta em pacientes com sarcoma recém-diagnosticado é de aproximadamente 17% e as respostas são transitórias quando ocorrem.

As opções de tratamento para pacientes com sarcoma avançado após a progressão da doença com doxorrubicina (chamada doença refratária) são ainda menos palatáveis. Por exemplo, no grande subtipo de sarcoma chamado sarcoma pleomórfico indiferenciado, ou UPS, o único medicamento aprovado pela FDA para pacientes com doença refratária, Votrient®, tem uma taxa de resposta de 4% e um aviso para possível toxicidade hepática fatal.

Nesta paisagem árida em extrema necessidade de desenvolvimento de novos medicamentos, certas empresas farmacêuticas estão abraçando o desafio de atender a uma incrível necessidade médica não atendida. Minha empresa, a TRACON Pharmaceuticals, por exemplo, está estudando o inibidor de checkpoint envafolimabe em um estudo que inscreve pacientes com UPS refratária. Inibidores de checkpoint, como Opdivo® e Keytruda®, ativam o próprio sistema imunológico do paciente para atacar seu câncer e agora são aprovados em mais de vinte tipos de câncer, mas não em sarcoma. Com base nos dados de que essa classe de medicamentos é ativa no sarcoma, o objetivo do estudo (denominado ENVASARC) é demonstrar uma taxa de resposta três ou mais vezes maior do que a taxa de resposta demonstrada pelo Votrient nesses pacientes.

A Boehringer Ingelheim está estudando o candidato a medicamento de precisão BI 907828 que tem como alvo uma via ativada seletivamente em outro subtipo importante de sarcoma, o lipossarcoma (um sarcoma originário de células adiposas), no estudo de Fase 2/3 Brightline-1, projetado para prolongar a sobrevida em comparação com doxorrubicina. Finalmente, a Inhibrx está estudando um candidato a medicamento de precisão INBRX-109 no subtipo de sarcoma condrossarcoma (um sarcoma originário de células de cartilagem) em outro estudo de Fase 3 (chamado ChonDRAgon). Nesse caso, o estudo é projetado para prolongar a sobrevida em comparação com um placebo ou pílula de açúcar, enfatizando a inadequação das opções de tratamento atuais para o sarcoma refratário.

A entrega de dados de ensaios clínicos dessas empresas para lidar com a falta de tratamentos eficazes e toleráveis ​​para o sarcoma pode vir em breve. O sarcoma pode representar o tipo de câncer com a necessidade não atendida mais significativa de novo tratamento, e devemos fornecer uma solução melhor antes que o tratamento mais eficaz, a doxorrubicina, marque seu 50º aniversário.